Ông đỗ thái học sinh khoa Mậu Thìn (1388). 

Mùa đông tháng mười, năm Kỷ Tỵ thứ 2 (1389), quân Chiêm Thành đến đánh chiếm Thanh Hóa, đánh vào hương Cổ Vô, vua Thuận Tông sai Hồ Quý Ly đem quân chống giữ. Theo chính sử: “Giặc (tức Chiêm Thành) đắp ngăn dòng sông ở thượng lưu, quan quân (tức quân nhà Trần) đóng nhiều cọc để đối địch. Ngày 20 giặc mai phục quân và voi, giả bỏ trại mà về. 

Quý Ly chọn những quân tinh khỏe gọi là quân cảm tử, đuổi theo để đánh. Quân thủy nhổ cọc ra đánh. Giặc bèn phá đập chắn nước, cho voi xông ra. Tướng coi quân hữu thánh dực là Nguyễn Chí bị giặc bắt được; còn các quân tướng khác 70 người đều chết. Quý Ly để tỳ tướng là Phạm Khả Vĩnh ở lại cầm cự với giặc, còn mình thì trốn về. Nguyễn Đa Phương tạm coi quân thánh dực”.

Hồ Quý Ly chạy trốn về đến kinh đô, xin thêm thuyền ra tiếp ứng, nhưng thượng hoàng không đồng ý. Quý Ly vì thế xin từ chức cầm quân và không đi đánh nữa. Còn Nguyễn Đa Phương và Phạm Khả Vĩnh, thấy thế giặc mạnh, lại không có lực lượng hỗ trợ cũng bèn trốn đi. 

Quân Chiêm thừa thắng tiến ra Bắc, đóng quân trên sông Hoàng Giang (thuộc Hà Nam ngày nay). Kinh thành Thăng Long rơi vào tình trạng hỗn loạn, mọi người lo sợ bỏ đi lánh nạn.

Thượng hoàng liền sai Trần Khát Chân, một đô tướng trẻ tuổi, một võ quan cấp thấp đem quân Long Tiệp đi đánh giặc. Khát Chân vâng mệnh, khảng khái rỏ nước mắt lạy tạ ra đi. Đại quân tiến đến sông Hoàng thì gặp giặc. 

Xem xét địa thế không có lợi cho việc bày trận chiến đấu, Khát Chân liền lui quân về giữ sông Hải Triều (tức sông Luộc, khúc sông chảy qua huyện Phù Cừ, tỉnh Hưng Yên và huyện Hưng Hà, tỉnh Thái Bình). Lúc ấy, Trần Nguyên Diệu, em của Phế đế Trần Hiển đem bè lũ đầu đảng chạy theo quân Chiêm do muốn báo thù Nghệ Tông và Hồ Quý Ly đã giết anh mình.

Tháng giêng năm Canh Ngọ (1390), Chế Bồng Nga cùng với Nguyên Diệu đem hơn 100 chiến thuyền đến xem tình hình của quan quân nhà Trần (đại quân theo sau tiếp ứng).

Trong các quan quân của Bồng Nga có Ba Lậu Kê, một tiểu thần bị Bồng Nga trách phạt sợ phải chết, đã chạy trốn sang quân nhà Trần và chỉ vào thuyền sơn lục (màu xanh) bảo rằng đó là thuyền của quốc vương. 

Khát Chân biết được liền cho các súng bắn vào và giết chết Bồng Nga, quân giặc chạy tan tác. Nguyên Diệu liền cắt lấy đầu của Bồng Nga chạy về với quân nhà Trần, nhưng bị hai tướng là Phạm Nhữ Lặc và Dương Ngang giết. 

Khát Chân sai quan giám là Lê Khắc Khiêm bỏ thủ cấp của Bồng Nga vào hòm chở về báo tin thắng trận tại bến Bình Than, nơi thượng hoàng đang đóng quân. Bấy giờ đồng hồ đã điểm canh ba, thượng hoàng đang ngủ, bị kinh động thức dậy tưởng là giặc đánh đến nơi. Đến khi nghe tin báo thắng trận nói rằng đã lấy được thủ cấp của Bồng Nga thì mừng rỡ, liền cho triệu các quần thần đến xem. Các quan mặc triều phục hô “vạn tuế”. Lúc đó thượng hoàng vui mừng nói: “Ta với Bồng Nga cầm cự với nhau đã lâu ngày nay mới được thấy mặt, khác gì Hán Cao Tổ thấy đầu Hạng Vũ. Thiên hạ yên rồi”.

Để thưởng công cho Trần Khát Chân, vua Thuận Tông phong cho ông làm Long Tiệp bổng thần nội vệ Thượng tướng quân, gia phong tước Vũ tiết quan nội hầu và được cấp hai tổng Đông Thành và Nguyễn Xá làm thái ấp; sau lại ban thêm cho ông và người em là Trần Nguyên Hạng xã Kẻ Mơ (nay là Hoàng Mai).

Năm 1394, thượng hoàng Nghệ Tông mất, Hồ Quý Ly bắt vua Thuận Tông nhường ngôi cho con trai là thái tử Án mới có 3 tuổi, rồi sai người giết chết Thuận Tông (1399). Kể từ năm 1397, Hồ Quý Ly bắt đầu cho xây dựng kinh đô mới ở Thanh Hóa (ngày nay vẫn còn thường gọi là thành Tây Đô, hoặc thành nhà Hồ). 

Thành có 4 cửa mở ra bốn hướng và cửa Nam là chính môn. Cửa này có con đường lát đá dẫn thẳng tới ngọn núi Đốn Sơn (tức núi Đún, ở xã Cao Mật, huyện Vĩnh Lộc, tỉnh Thanh Hóa). Con đường này dài tới ba nghìn thước và theo như nhân dân địa phương kể thì do Trần Khát Chân đắp nên. 

Những việc làm độc ác của Hồ Quý Ly đã làm cho một số quan lại ôm ấp tư tưởng trung thành với họ Trần càng thêm bất mãn. Họ cấu kết với nhau tìm cách mưu sát Hồ Quý Ly. Trong số đó có anh em Trần Khát Chân và Trần Nguyên Hạng. 

Mùa hạ năm 1399, Hồ Quý Ly tổ chức hội thề trên đỉnh núi Đốn Sơn. Quý Ly ngồi trên lầu nhà Khát Chân để xem. Phạm Thu Tổ và thích khách Phạm Ngưu Tất cầm gươm định tiến lên lầu, nhưng không rõ thế nào mà Khát Chân lại trừng mắt ra hiệu ngăn lại, rồi thôi. Quý Ly chột dạ đứng dậy đi xuống lầu có vệ sĩ hộ vệ. 

Ngưu Tất liền vứt gươm xuống đất nói: “Cả lũ chết thôi”. Việc đó bị lộ, bọn tôn thất Hãng, trụ quốc Nhật Đôn, tướng quân Trần Khát Chân, Phạm Khả Vĩnh, hành khiển Hà Đức Lân, Lương Nguyên Bưu, Phạm Ông Thiện, Phạm Ngưu Tất và các thân đảng cộng hơn 370 người đều bị giết cả; tịch thu gia sản, con gái bắt làm tì, con trai từ một tuổi trở lên hoặc chôn sống, hoặc dìm nước. Lùng bắt dư đảng đến mấy năm không thôi.

Về cái chết của Trần Khát Chân, Toàn thư có viết: “Người đời truyền rằng Khát Chân khi sắp bị chém, lên núi Đốn Sơn gào thét ba tiếng. Chết qua ba ngày sắc mặt vẫn như sống, ruồi nhặng không dám bậu vào. Sau đó gặp đại hạn đảo vũ thì ứng ngay”. 

Về sau, các triều đều có sắc phong cho Trần Khát Chân và Trần Nguyên Hạng làm Thượng đẳng phúc thần. Làng Hà Lương nơi ông bị hành hình và 29 làng xã khác vùng Cao Mật, Bình Bút, Nam Cai (Thanh Hóa) cùng các làng vùng Kẻ Mơ (Thăng Long) sau đó đều lập đền thờ ông./.